Заболевания костного мозга: симптомы поражения у взрослых, диагностика и лечение

Миеломная болезнь

Миеломная болезнь (миелома, множественная миелома, плазматическая миелома) – злокачественное заболевание крови. В основе болезни – увеличение выработки плазматическими клетками (В-лимфоцитами) моноклонального иммуноглобулина.

Основная функция плазматических клеток – выработка антител в ответ на внедрение в организм чужеродных агентов, например, возбудителей инфекций. При множественной миеломе происходит избыточное увеличение популяции плазматических клеток. Новые клетки незрелые и не могут полноценно выполнять свои функции. Но они вырабатывают большое количество моноклональных иммуноглобулинов (парапротеинов). Это ущербные антитела одного класса, которые не обладают защитной способностью. Усиленная продукция иммуноглобулинов ведет к повышению уровня белка в крови. Накопление фрагментов таких антител (легких и тяжелых белковых цепей) в органах и тканях приводит к нарушению функции различных систем организма и к появлению клинических симптомов заболевания. Наиболее выражено поражение костной ткани, почек, сердца и органов кроветворения.

При разрастании миеломных клеток в костной ткани происходит разрежение костного вещества, активируются остеокласты (клетки, разрушающие костную ткань), в большом количестве высвобождается кальций. В итоге повышается хрупкость костей и развивается остеопороз. Миеломная болезнь, в основном, поражает плоские кости (ребра, кости черепа) и кости позвоночника.

Накопление парапротеинов (фрагментов ущербных антител) в крови приводит к повышению вязкости крови. Как следствие, увеличивается риск образования тромбов, что является причиной инсультов и инфарктов.

Накопление белка (белковая инфильтрация) в тканях внутренних органов приводит к амилоидному поражению. Отложение амилоидного белка в миокарде ведет к утолщению и уплотнению сердечной мышцы. Это создает препятствие для полноценного расслабления миокарда во время диастолы. В результате развивается сердечная недостаточность. Причиной формирования почечной недостаточности является отложение протеинов в почечных клубочках и сужение просвета канальцев.

В красном костном мозге усиленная продукция миелоидных клеток подавляет размножение других клеток крови. Последствием этого является уменьшение количества лейкоцитов (лейкопения), что ведет к снижению иммунной защиты организма и увеличению риска инфекционных заболеваний. Уменьшение количества эритроцитов (эритропения) приводит к анемии, а снижение количества тромбоцитов (тромбоцитопения) – к нарушению свертываемости крови.

Множественная миелома развивается, как правило, у людей старше 40 лет. Неблагоприятными факторами являются хронические инфекционные заболевания, воздействие ионизирующего излучения, употребление токсичных препаратов, генетическая предрасположенность. Появление на протяжении жизни различных генетических нарушений способствует образованию плазматических клеток, продуцирующих нефункциональные иммуноглобулины. Генетические перестройки могут быть различными, что и обеспечивает достаточно вариабельную клиническую картину. В группе особого риска оказываются люди старше 65 лет, на протяжении длительного времени подвергавшиеся пагубному воздействию неблагоприятных факторов.

Миеломная болезнь может протекать бессимптомно от нескольких месяцев до нескольких лет. Одним из первых признаков являются боли в костях, которые усиливаются при движении, а также переломы костей. Люди, заболевшие множественной миеломой, более подвержены бактериальным и вирусным инфекциям. Страдает общее самочувствие: появляются слабость, головокружение, головная боль, тошнота и рвота. Часто возникают носовые кровотечения, тромбоз глубоких вен. Нарастает одышка, и происходит быстрая потеря массы тела. При вовлечении в злокачественный процесс внутренних органов появляются симптомы, вызванные нарушением их функции (сердечная недостаточность, почечная недостаточность и другое).

В зависимости от наличия неблагоприятных хромосомных аномалий, уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ), уровня альбумина и бета2-микроглобулина сыворотки крови, выделяют три стадии миеломы. На третьей стадии обнаруживают высокий уровень ЛДГ и белковых фракций и выявляют генетические аномалии высоко риска. Также миелому подразделяют на тлеющую (асимптоматическую) и симптоматическую. Тлеющая миелома характеризуются повышением уровня парапротеинов в крови и наличием их в моче. Повреждения внутренних органов при тлеющей форме миеломы отсутствуют. Но при этом обязательно обнаруживаются более 10 % клонов незрелых плазматических клеток в костном мозге.

Симптоматическая форма миеломной болезни, помимо высокого (более 10 %) содержания клональных плазматических клеток в костном мозге, отличается ещё и наличием одного или нескольких признаков из комплекса CRAB. Аббревиатура CRAB включает следующие состояния: C – гиперкальциемию, R – нарушение функции почек, A – анемию, B – поражение костей скелета. Могут наблюдаться симптомы поражения других внутренних органов.

Диагностика множественной миеломы начинается с тщательного сбора жалоб у пациента. Затем проводят осмотр пациента: осматривают миндалины и полость рта, выполняют пальпацию лимфатических узлов, печени и селезенки и определяют общее состояние пациента по шкале ELOG. Это шкала от 0 до 4, которая помогает оценить активность пациента, его способность выполнять работу и обслуживать себя.

Особое внимание при диагностике миеломы уделяют лабораторным методам исследования, которые применяют на всех этапах лечебно-диагностического процесса (при первичном обращении, при определении тактики лечения, для контроля проводимой терапии, при возникновении нежелательных последствий приема препаратов, при подозрении на рецидив заболевания).

Для обнаружения и подтверждения миеломы, для определения активности злокачественного процесса и оценки успешности проводимой терапии, проводят исследование белковых фракций в крови и моче методом электрофореза с определением моноклональных иммуноглобулинов и бета2-микроглобулина. Также моноклональность иммуноглобулинов оценивают с помощью М-градиента (узкая полоса на электрофореграмме, которую формируют моноклональные иммуноглобулины).

Исследование моноклональности иммуноглобулинов в крови и моче, скрининг и типирование парапротеинов.

Определение биохимических показателей крови:

Исследование показателей свертывающей системы крови:

Обязательным при диагностике множественной миеломы является гистологическое и цитологическое исследование образцов клеток костного мозга. Клетки костного мозга получают инвазивным методом – при пункции кости. Но только эти виды исследований позволяют оценить процент незрелых плазматических клеток в костном мозге, что является необходимым как для постановки диагноза, так и для определения стадии миеломы.

Для получения более подробной информации при подтвержденном диагнозе или при рецидиве заболевания, рекомендуется провести цитогенетическое исследование плазматических клеток. Цель такого обследования – выявление наиболее значимых мутаций. Это помогает уточнить прогноз заболевания и стадию патологического процесса.

Читайте также:  Антибиотики при воспалении лимфоузлов на шее: какие таблетки пить

Основными инструментальными методами диагностики миеломной болезни являются рентгенография, компьютерная томография (КТ), магнитно-резонансная томография (МРТ), позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ). Показания для назначения каждого вида исследования определяет лечащий врач в зависимости от конкретной клинической ситуации. Все они направлены на оценку состояния костной ткани, поражение которой при миеломной болезни наблюдается в 80% случаев.

Таким образом, можно выделить основную триаду симптомов множественной миеломы:

  1. наличие незрелых плазматических клеток (более 10%) в костном мозге,
  2. обнаружение М-градиента при электрофорезе белков сыворотки крови или мочи;
  3. процессы разрушения костной ткани.

Продолжительность и качество жизни пациентов зависят от стадии, на которой обнаружено заболевание. Поэтому при выявлении каких-либо симптомов необходимо провести своевременное и полное обследование. Современные методы лечения позволяют добиться полной ремиссии заболевания и продлить жизнь.

  1. Клинические рекомендации «Множественная миелома», 2019 год.
  2. «Миеломная болезнь в практике терапевта» В.В. Скворцов, Д.А. Штонда, Д.А. Железнова. Смоленский медицинский альманах, 2019 год
  3. «Влияние миеломной болезни на показатели вариабельности ритма сердца» Е.В. Родина, А.Г. Булгак. Проблемы здоровья и экологии, 2010 год.
  4. «Миеломная болезнь с острой почечной недостаточностью» А.П. Баранов, Ю.П. Гапоненков, А.Д. Парамонов, С.Г. Мусселиус, А.Г. Бузин. Лечебное дело, 2005 год.

Инволюция тимуса: с чем связана акцидентальная и возрастная форма

Из всех органов лимфоидной системы тимус выделяется чрезвычайной лабильностью своей морфологической структуры в детском возрасте. Реактивные морфологические изменения в тимусе возникают легко и быстро и могут быть зафиксированы при жизни на рентгеновских снимках. Эти реактивные изменения органа были подмечены в начале века Гаммаром и названы им акцидентальной инволюцией (от лат. accidents— случайность).

Однако этот проц есс в органе является Далеко не случайным, а закономерным его ответом, имеющим стереотипный фазовый характер, отражающий функциональную активность структурных элементов тимуса. Акцидентальная инволюция возникает при различных стрессовых воздействиях, при голодании, облучении лучами Рентгена, под влиянием лекарственных, в частности гормональных и цитостатических, препаратов.
Однако чаще всего она наблюдается при инфекционных заболеваниях у детей, при гемобластозах и злокачественных опухолях.

Со структурной точки зрения коренным отличием акцидентальной инволюции от возрастной является уменьшение долек тимуса, а соответственно и массы органа за счет убыли лимфоцитов корковой зоны с последующим коллапсом органа.

Условно изменения в тимусе при акцидентальной инволюции можно разделить на пять основных фаз, отражающих динамику процесса. Первая фаза соответствует покоящейся железе здорового ребенка. Вторая фаза характеризуется гнездной убылью лимфоцитов коркового слоя, налипанием их на макрофаги и последующим фагоцитозом. Нельзя исключить при этом убыли лимфоцитов за счет миграции их в общий ток кровообращения. Гнездное расположение лимфоцитов в корковом слое зависит не только от налипания их на макрофаги, но и от убыли лимфоцитов, заселяющих верхние отделы вместилищ, образованных отростками звездчатых эпителиальных ретикулярных клеток тимуса.
При этом лимфоциты, сохранившиеся на дне этих вместилищ, и создают впечатление их гпездного расположения.

Третья фаза характеризуется дальнейшей убылью лимфоцитов из коркового слоя, что приводит к начинающемуся коллабированию ретикулярной сети долек. При этом возникает инверсия слоев — мозговое вещество оказыватся богаче лимфоцитами, чем корковое, и поэтому при окраске гематоксилин-эозином выглядит темнее. Ретикулоэпителий заметно активизируется, что выражается в новообразовании большого количества клеточных мелких тимических телец (телец Гассаля), располагающихся теперь не только в мозговом, но и в корковом слое. В просвете некоторых тимических телец можно видеть погибающие лимфоциты в стадии рексиса.

В четвертой фазе коллапс долек нарастает, деление на корковый и мозговой слои становится неразличимым из-за убыли лимфоцитов в мозговом слое и дальнейшего коллапса коркового слоя. Тимические тельца сливаются, образуются крупные кистозно расширенные образования, содержащие бледно окрашенный белковый секрет с чешуйчатыми сферическими включениями и ядерный детрит.

Содержимое кистозных телец затем, вероятно, опорожняется в лимфатические капилляры и вымывается в лимфатические сосуды соединительнотканных перегородок и капсулы тимуса.

Пятая фаза соответствует приобретенной атрофии органа. Дольки тимуса резко коллабированные, иногда приобретают вид узких тяжей, соединительнотканные перегородки расширены, часто отечны. Лимфоцитов мало, дольки состоят преимущественно из ретикулоэпителия с вытянутыми гиперхромными ядрами. Тимические тельца относительно мелкие, их мало, содержимое их гомогеное, ярко окрашено эозином, они часто обызвествляются. Обызвествление телец является следствием потери способности к опорожнению их содержимого в лимфатические капилляры органа.

Сгущение содержимого способствует выпадению солей кальция и петрификации. Таким образом, в тимических тельцах соответственно убыли лимфоцитов и коллабированию долек происходят циклические изменения. Прекращение активного функционирования характеризуется отсутствием циклических изменений тимических телец. Тельца остаются мелкими, содержимое их не опорожняется, и они обызвествляются.

Возрастные перестройки тканевой организации тимуса позвоночных

Осуществлено сравнительно-морфологическое изучение возрастных изменений тканевой организации тимуса позвоночных животных, относящихся к разным систематическим группам. У большинства позвоночных, независимо от таксономической принадлежности, по мере развития явлений, связанных с возрастной инволюцией, эффективно срабатывают механизмы поддержания иммунологического гомеостаза. Об этом свидетельствует ряд общих тенденций: увеличение количества волокнистой соединительной ткани, снижение корково-мозгового индекса и способность поддерживать процентный показатель лимфоидной ткани на стабильно высоком уровне. Данные, полученные на примере норки американской (клеточное содержание) и человека, указывают на то, что по мере старения, организм, находящийся под воздействием факторов антропогенной среды, очень быстро утрачивает возможности поддерживать гомеостаз лимфоцитопоэтической функции на должном уровне. Это обстоятельство определяет повышенные темпы деградации лимфоидного компонента тимуса данных видов позвоночных, в сравнении с представителями природной среды обитания. Данные, полученные в процессе сравнительно морфологического исследования тимуса позвоночных, актуальны для ряда отраслей фундаментальной и прикладной биологии и медицины.

Читайте также:  Как улучшить лимфоотток в организме: препараты, народные средства

Жизнеспособность организма во многом зависит от состояния иммунной защиты. Являясь первичным лимфоидным органом, тимус находятся в центре функциональных систем, связанных с формированием и управлением иммунными реакциями. Тесная связь с красным костным мозгом, участие в формировании клеточного и гуморального иммунитета, активные гормональные явления в тканях тимуса приводят к повышенной чувствительности данного органа к широкому спектру внешних и внутренних воздействий. По этой причине тимус представляет собой орган-индикатор, морфологическое состояние которого надежно отражает главные характеристики иммунного статуса организма, свидетельствует о состоянии здоровья и указывает на степень оптимальности условий жизни. Как показывают результаты исследований, при тех или иных воздействиях на организм, в тимусе особенно динамично изменяются количественные и качественные показатели, характеризующие состояние соединительно-тканного и лимфоидного компонентов. Именно поэтому состояние данных тканевых компонентов тимуса позволяет быстро и качественно оценивать степень функциональной активности органа, а также определять масштабы возрастных перестроек и наличие патологий. К настоящему моменту научное сообщество достаточно далеко продвинулось в изучении морфофункциональных характеристик тимуса позвоночных животных и человека. Изучены главные показатели тканевой организации тимуса у различных представителей типа хордовые, начиная с круглоротых и рыб, заканчивая теплокровными позвоночными. Однако разнонаправленность целей, задач, методических подходов в изучении тимуса животных, отсутствие единого плана сравнения результатов исследований, наталкивают на простой и вполне очевидный вывод о сходстве тканевого строения тимуса, а также сходстве характеристик возрастной инволюции данного органа у всех позвоночных. На наш взгляд данный вывод не вполне объективен, поскольку животные, находящиеся на разных ступенях эволюционной лестницы, располагают отличающимися характеристиками иммунной и эндокринной систем. Дефицит сравнительно-морфологических исследований тимуса является главной причиной отсутствия более точных сведений о степени сходств и различий микроморфологического строения этого органа у представителей разных систематических и возрастных групп позвоночных.

В нашем исследовании проведено сравнительно-морфологическое изучение основных характеристик соединительной и лимфоидной ткани тимуса в ряду позвоночных животных с учетом возрастных изменений. Исследование тимуса проводили на примере 14-ти видов позвоночных животных, относящихся к четырем классам, отличающихся уровнем организации: класс Земноводные (Amphibia), класс Пресмыкающиеся (Reptilia), класс Птицы (Aves), класс Млекопитающие (Mammalia). Исследование проводили на примере неполовозрелых особей и особей II периода зрелого возраста.

Полученные результаты показали, что у всех позвоночных животных, независимо от уровня организации возрастные изменения тимуса подчиняются общеизвестным закономерностям: с возрастом наблюдается уменьшение площади коркового вещества тимуса, что связано со снижением лимфоцитопоэза в красном костном мозге и снижением интенсивности формирования зрелых тимоцитов тимусе (Заглавная иллюстрация).

Впервые выявлено, что у позвоночных животных имеются отличия в характере границ коркового вещества тимуса с его мозговым веществом и субкапсулярной зоной. Причиной тому отличающиеся характеристики взаимодействия красного косного мозга и тимуса. В основе такого взаимодействия лежат гормональные взаимовлияния, настройка и совершенствование которых заняла достаточно продолжительный период времени в филогенезе, и окончательно сформировалась только у теплокровных позвоночных. Жизнеспособность представителей различных таксономических групп позвоночных наглядно иллюстрирует тот факт, что любой из них способен поддерживать параметры гомеостатической регуляции на достаточном уровне. Однако представители разных классов типа Chordata отличаются, порой существенно, по уровню морфофункциональной организации. Несомненно, в этих условиях достижение одного и того же конечного результата (гомеостаз) возможно благодаря некоторому расхождению механизмов частного характера, что и приводит к наблюдаемым нами отличиям морфологической картины.

В литературе имеются работы, указывающие на высокую энергетическую «стоимость» иммунитета. Повышенная энергоемкость иммунных реакций приводит к расхождению в масштабах возрастной трансформации корково-мозгового индекса у разных представителей сравнительно морфологического ряда. Соответственно наиболее сильное возрастное снижение доли коркового вещества наблюдается в тимусе птиц, использующих наиболее затратный способ передвижения, и землероек, отличающихся максимальными, среди всех позвоночных, темпами энергетического обмена веществ.

Известно, что у человека, а также у животных лабораторного назначения характерно ускоренное сокращение лимфоидной составляющей в тимусе с возрастом. Полученные результаты указывают на то, что у животных, обитающих в природной среде, активность процессов, направленных на формирование иммунокомпетентных Т-лимфоцитов в тимусе, сохраняется на протяжении более длительного промежутка времени. Об этом свидетельствует повышенный процент лимфоидной ткани в тимусе, как у неполовозрелых, так и у половозрелых особей.

Минимальное снижение процентного содержания лимфоидного компонента в тимусе с возрастом у животных природных популяций свидетельствует о том, что условия природной среды, к которым данные виды организмов адаптировались на протяжении значительного срока, способствуют более длительному сохранению активности процессов, связанных с формированием Т-лимфоцитов в тимусе. Однако в условиях клеточного содержания (норка американская) функциональный дисбаланс, возникающий в рамках нейроиммунноэндокринной системы, приводит к более масштабному возрастному сокращению процентного содержания лимфоидной ткани в тимусе, что во многом связано с гормональными перестройками и запуском процессов жирового перерождения.

Возрастное снижение активности иммунитета сопровождается увеличением количества соединительной ткани в органах лимфоидной системы. Тимус не является исключением из этого правила. Однако полученные нами данные свидетельствуют о зависимости развития соединительной ткани от размеров органа и организма в целом. При этом обращает на себя внимание факт отсутствия влияния уровня организации на эту тканевую характеристику тимуса.

Таким образом, по мере совершенствования морфофункциональной организации позвоночных животных темпы становления центральных органов лимфоидной системы были не одинаковыми. Функциональная активность и стабильность работы красного костного мозга развивалась опережающими темпами, по сравнению с функциональной активностью эпителиальных клеток коры тимуса, обеспечивающих формирование зрелых Т-лимфоцитов. Возрастная инволюция тимуса, как глобальное явление, имеет место у всех позвоночных изученного ряда, и сопровождается сходными тенденциями изменения морфологии органа. Однако конкретные количественные характеристики тканевой перестройки тимуса отличаются в зависимости от особенностей биологии представителя, что отражается в особенностях гистологической структуры тимуса.

Читайте также:  Фолликулярная лимфома: симптомы, что это такое, прогноз и лечение

Инволюция тимуса: с чем связана акцидентальная и возрастная форма

Концепции этиологии аутоиммунных болезней можно разде­лить на 3 группы:

  1. изменение антигенов клеток-мишеней – нарушения естест­венной иммунологической толерантности (однако аутоиммунным следует считать только такое заболевание, при котором лимфоцит, за­пускающий механизмы деструкции, распознает истинно собст­венные антигены);
  2. наличие перекрестно-реагирующих антигенов – как пра­вило, общих антигенных детерминант тканей животных и микроор­ганиз­мов; подобные аутоиммунные болезни возникают дос­таточно редко;
  3. нарушения в самой иммунной системе. Очевидно, что для трансфор­мации физиологических аутоиммунных процессов в пато­ло­гические необхо­димы какие-то дополнительные факторы, кото­рые, вероятно, играют ре­шающую роль. Многие считают основной причи­ной подобных отклонений врожденные или приобретенные наруше­ния регуляторных механизмов в им­мун­ной системе. Во мно­гих слу­чаях патологические аутоиммунные процессы затрагивают не ткане­вые антигены, а саму иммунную систему, в результате чего она реаги­рует против нормальных ткане­вых антигенов, т.е. истин­ных аутоанти­генов. Эти процессы явля­ются следствием нарушения деятельности регуляторных механиз­мов, прежде всего системы Т-лимфоцитов. По­лагают, что в основе аутоиммунных болезней мо­жет лежать дисфунк­ция вилочковой же­лезы (тимуса), которая, как центральный орган иммунной системы, обес­печивает дифференци­ровку и регулирует ак­тивность различ­ных субпопуля­ций Т-лимфо­цитов [8].

Исследования показали, что в тимусе происходит антигенне­за­висимая пролиферация и дифференцировка Т-лимфоцитов из мигри­рующих в него костномозговых предшественников лимфоци­тов, за­нимающих ключевые по­зиции в иммунных реакциях. По­этому тимус стали рассматривать в качестве центрального органа иммунитета. Т-лимфоциты, способные атаковать свои собствен­ные клетки вместо чужеродных, погибают в тимусе. Подсчитано, что такие Т-лимфоциты составляют до 95% всей его популяции. Оставшиеся 5% выходят в кровоток, завершают свое развитие в пе­риферических лимфо­идных органах после встречи с антигеном и далее становятся частью цирку­лирующего пула [1].

Одна из основных функций тимуса заключается в том, чтобы не допус­тить в организм потенциально аутоагрессивные клоны Т-лим­фоцитов. Пер­вичный клональный репертуар, поступающий в тимус из костного мозга, теоретически перекрывает все мыслимые антигенные специфичности, вклю­чая аутологичные. Для того, чтобы клоны соот­ветствовали своему предна­значению – распозна­вать чужеродные для организма вещества, но не аутоло­гичные белки, они должны подверг­нуться процедуре отбора. Для этого в тимусе осуществляется поло­жительная и отрицатель­ная селек­ция клонов. Назначение положи­тельной селекции состоит в поддержке кло­нов, способных распозна­вать собственные молекулы главного комплекса гистосовместимости, комплексированные с любыми пептидными эпитопами. Поддержка клона означает обес­печение выживания и размножения клеток. Отри­цательная селек­ция состоит в элиминации клонов, специфичных к ком­плексам ау­тологичных пептидов, т.е. потенциально аутоагрессив­ных клонов, которые подвергаются апоптозу [7]. Апоптоз, наряду с пролиферацией, яв­ляется основным фактором селекции клонов раз­вивающихся Т-лимфоцитов, следовательно, од­ним из механизмов поддержа­ния тканевого гомеостаза в тимусе [9]. Стало оче­видным, что многие патоло­гические аутоиммунные процессы могут быть вы­званы дизрегуля­цией апоптозного механизма [11, 13, 20, 22].

При всей эффективности процесса отрицательной селекции ау­тореак­тивных клонов в тимусе часть клеток таких клонов в силу ряда обстоятельств не элиминируется в тимусе и оказывается в пе­рифери­ческом отделе иммун­ной системы. Поэтому процесс выбра­ковки ау­тореактивных клонов продол­жается и вне тимуса, в пери­ферическом отделе иммунной системы [9, 11]. Отсюда механизмы, ответствен­ные за поддер­жание толерантности к аутоан­тигенам, разделяют на централь­ные (центральная толерантность) и пери­ферические (пе­риферическая то­лерантность) [23].

Наблюдения D. Hanahan [14], P. Naquet c соавт. [19] пока­зали, что на­рушения в формировании медуллярных микросред ти­муса мо­гут быть свя­заны с развитием аутоиммунитета, что ослаб­ленная ти­мусная экспрессия по­вышает восприимчивость к аутоим­мунным бо­лезням.

При экспериментальных исследованиях у лабораторных мы­шей, тимэк­томированных на третий день жизни, развивается широ­кий спектр органос­пецифических аутоиммунных болезней [26]. Аутоим­мунный тиреоидит вы­зывали у крыс после сильного гамма-облучения [25].

Современная концепция аутоиммунитета исходит из того, что умерен­ный аутоиммунный ответ на собственные антигены – это фи­зиологическое явление, необходимое условие нормальной регу­ляции клеточных функций в морфогенезе [2, 12, 16].

Существуют феномены так называемой акцидентальной и воз­растной инволюции вилочковой железы.

Акцидентальной инволюцией принято называть стереотип­ный ответ вилочковой железы на различные неблагоприятные воз­действия. Следует подчеркнуть, что случайной является не инво­люция органа, а причина, вы­звавшая этот процесс. Сам же процесс не случайный, а вполне закономер­ный, стереотипный; его можно сопоставить с воз­растной инволюцией, кото­рая возникает как фи­зиологический про­цесс снижения функции вилочковой железы, прогрессирующий по мере старения организма. Акцидентальная ин­волюция отражает по­степенно нарастающий процесс подавления активного функциониро­вания органа вплоть до возникновения его приобретенной ат­рофии, что равнозначно состоянию приобретен­ного иммунодефицитного синдрома, «аутотимэктомии». Причины, вызвавшие развитие акци­денталь­ной инволюции, чрезвычайно мно­гообразны, что свидетельст­вует об отсут­ствии какой-либо специ­фичности по отношению к агенту, вызвавшему реак­цию вилочко­вой железы. Ее можно наблю­дать при различных заболеваниях ин­фекци­онной и неинфекционной природы, при лейкозах и других злокаче­ственных опухолях, при на­рушениях обмена веществ в ор­ганизме различной этиологии, охлаж­дении и гипоксии. Терапия стероид­ными и цитостатиче­скими препа­ратами может вызывать развитие акцидентальной инволюции с исхо­дом в атрофию вилоч­ковой же­лезы, как и применение рентгеновского облучения. Акци­дентальная инволюция заключается в прогресси­рующем снижении массы, объ­ема и функциональной активности ви­лочковой железы. Наиболее распространенным является положение о том, что акци­дентальная инволюция развивается при различных забо­леваниях как проявле­ние адапта­ционного синдрома Г. Селье в ответ на стрес­совое воз­действие. Основные сдвиги при адаптационном син­дроме возни­кают в эндокринных органах, в первую очередь в гипо­физе, надпо­чечниках и вилочковой железе [8].

Читайте также:  Лимфоузлы в паху у ребенка: причины увеличения у детей

Хорошо изучена возрастная инволюция тимуса. При рожде­нии чело­века он весит 10-15 г. В период половой зрелости его вес макси­мален – 30-40 г, далее наступает возрастная инволюция. К старости в тканях тимуса пре­обладают жировые клетки; масса ор­гана снижается к 66-75 годам до 6 г [1].

Отправной точкой при изучении изменений в иммунной сис­теме при старении служит факт учащения с возрастом инфекцион­ных за­болеваний, злокачественных новообразований и аутоиммун­ных про­цессов. В настоящее время общепринятой является точка зрения, что процесс старения иммунной системы определяется в первую очередь процессами, происходящими в ти­мусе; тимус от­считывает «иммуно­логическое время». Возрастные изменения ти­муса предшествуют старению всей иммунной системы [10, 15, 27]. В то же время макси­мум заболеваемости коллагенозами, тиреоидитом и другими класси­ческими аутоиммунными заболеваниями прихо­дится на более ранний возрастной пе­риод, чем наблюдаемые мак­симумы обнаружения ауто­антител при старении. Однако по мере старения учащаются такие за­болевания, как ревматоидный артрит, полимиалгия, амилоидоз, что свидетельствует о воз­можном особом характере течения аутоиммун­ного процесса в старости [5].

Сложным остается выяснение причин и механизмов перехода (транс­формации) физиологических аутоиммунных процессов в па­то­логические. По существу речь идет об этиологии аутоиммуниза­ции. Среди этиологических факторов ведущее значение придают хрониче­ской вирусной и бактериальной инфекции [6, 17].

Аутоиммунная болезнь долго рассматривалась как тень, сле­дующая за инфекционными болезнями. Эпидемиологические иссле­дования показы­вают, например, что ревматическая лихорадка следует за стрептококковой инфекцией. Имеется, однако, очень скудная ин­формация о механизмах, по­средством которых эти собы­тия иниции­руются. Аутоиммунитет в виде ауто­антител является обычным явле­нием после многих инфекций и может следо­вать из мимикрии белков организма хозяина антигенами инфекционного агента. Имеется, од­нако, немного примеров у человека, когда моле­кулярная мимикрия вызывала аутоиммунную болезнь [24]. А.Н. Маян­ский прямо пи­шет: «Немало спекуляций построено на феномене антигенной мимикрии, т.е. на эпитопной идентичности антигенов бактерий и хозяина. С од­ной стороны, это формальный повод для ослабления иммунного от­вета, с другой – преце­дент для аутоиммунной агрессии. Ни то, ни дру­гое реально не доказано» [4. С. 45]. Г.А. Игнатьева [3] утверждает, что процесс повре­ждения тканей в этом случае некорректно называть ау­тоиммунным; причинный антиген – микробный, и в тактике лечения первичной должна быть не иммуносупрес­сивная, а противомикробная терапия.

В свете вышеизложенного, с нашей точки зрения, роль хрони­че­ской инфекции в этиологии аутоиммунных болезней может быть опо­средована первичным поражением тимуса с последую­щим от­клонением ткане­вого гомеостаза, выражающегося в стойком наруше­нии баланса между про­цессами пролиферации и апоптоза в паренхиме вилочковой железы. По крайней мере, восполнение у тимэктомиро­ванных мышей соответствующих Т-лимфоцитов, взя­тых у нормаль­ных мышей, предупреждает развитие ауто­иммунных болезней [26].

Согласно наблюдениям M.P. Manns и P. ObermayerStraub [18], ауто­им­мунный ответ при аутоиммунном гепатите отлича­ется от тако­вого при ви­русном гепатите. Аутоантитела при аутоим­мунном гепа­тите обычно более однородные (моногенные) и направ­лены против точных линейных эпитопов; эти антитела обычно ин­гибирующие и их титр очень высокий. Напротив, ау­тоантитела при вирусном гепатите более разнородные (гетерогенные), рас­познают несколько линейных и конформационных эпитопов; их титр на­много ниже.

Таким образом, отклонение тканевого гомеостаза в тимусе мо­жет явиться основополагающим фактором возникновения и развития хрониче­ского аутоиммунного процесса.

Согласно детальному анализу, проведенному В.П. Харченко с соавт. [8], атрофия тимуса отмечена у больных сахарным диабетом независимо от его типа, причем восстановление функции вилочковой железы в экспери­менте в ряде случаев сопровождалось ремиссией диабета, а терапия тимали­ном способствовала улучшению состояния больных вплоть до устранения необходимости в инсулинотерапии. Далее, по мнению авторов, выраженная атрофия тимуса характерна для системной красной волчанки (СКВ), указы­вая на глубокую недос­таточность функции вилочковой железы и приобре­тенный иммунный дефицит центрального генеза. Такая атрофия не может являться только следствием самого заболевания или иммунодепрессивной те­рапии. В подобных экспериментах на животных показано, что про­гресси­рующая атрофия тимуса предшествует развитию СКВ, а его удаление спо­собствует прогрессированию заболевания. При гистоло­гическом исследова­нии материала от умерших вследствие ревматоид­ного артрита также отмеча­лась выраженная атрофия паренхимы ви­лочковой железы, сопровождаю­щаяся признаками хронической тими­ческой недостаточности.

Положение о роли дисфункции вилочковой железы в этиоло­гии и пато­генезе аутоиммунных заболеваний находит все большее под­тверждение, и задачей современных исследований является вы­яснение сущности ее структурно-функциональных нарушений при этих бо­лез­нях.

Наивные Т-клетки — ключ к долголетию

03 декабря 2015

Наивные Т-клетки — ключ к долголетию

  • 6155
  • 3,6
  • 3
Автор
  • Анастасия Сукальская
  • Редактор
    • «Био/мол/текст»-2015
    • Иммунология
    • Медицина
    • Старение

    Статья на конкурс «био/мол/текст»: Наивные Т-лимфоциты могут поведать о том, что вы хотели бы скрыть. Впервые было осуществлено секвенирование профиля Т-клеточных рецепторов периферической крови человека. Успехи в развитии технологий секвенирования нового поколения дают возможность проследить за динамикой колебаний численности и разнообразия наивных Т-клеток по мере старения организма. Вместе с этими знаниями появляется ответ на вопрос, почему женщины живут дольше мужчин, и приходит мысль о том, что увеличить продолжительность жизни можно, используя собственные Т-клетки. «Иммунологические часы» несложно обмануть, пойдя на хитрость.

    Обратите внимание!

    Эта работа опубликована в номинации «лучшая статья по иммунологии» конкурса «био/мол/текст»-2015.

    Спонсором номинации «Лучшая статья о механизмах старения и долголетия» является фонд «Наука за продление жизни». Спонсором приза зрительских симпатий выступила фирма Helicon.

    Спонсоры конкурса: Лаборатория биотехнологических исследований 3D Bioprinting Solutions и Студия научной графики, анимации и моделирования Visual Science.

    Всегда ли можно дать сорокалетнему мужчине его сорок? А пятидесятилетнему? А скольким тридцатилетним женщинам вы бы не дали двадцати? Определять возраст человека по внешней составляющей не самая лёгкая задача. Однако, людям, перешагнувшим определённый порог, различный для мужчин и женщин, когда репродуктивная функция начинает стремительно угасать, становится сложнее скрывать свой возраст.

    Читайте также:  Киста селезенки у ребенка и новорожденного: причины и лечение

    Для внутренних процессов человеческого организма характерны совершенно иные темпы изменений. «Возрастной порог» нашей иммунной системы расположен гораздо ближе к детству, чем к старости. Уже с первого года жизни в тимусе ребёнка начинают происходить драматические изменения: функциональная ткань органа заменяется на соединительную, уменьшаясь каждый год на 3% до 35–45 лет, а после 45 — на 1% (рис. 1). В 70 лет соединительная ткань занимает 90% тимуса [1]. Наиболее активно тимус функционирует в пренатальный период и до наступления половой зрелости. За это время происходит наработка максимальных возможностей Т-клеточного иммунитета, что будет во многом определять эффективность иммунного ответа человека на протяжении всей его жизни.

    Рисунок 1. Сравнение размеров тимуса у новорождённого (а) и взрослого (б). К 50 годам тимус уменьшается в 5-7 раз по сравнению с первоначальным размером. Рисунок с сайта my.bpcc.edu.

    Тимус — военная база иммунной системы

    В тимусе иммунная система обучает своих «солдат». Предшественники Т-лимфоцитов размножаются в костном мозге и с кровью попадают в тимус. В нём происходит ключевое событие в жизни Т-клеток, определяющее их специфичность к антигену, с которым они никогда ещё не встречались — соматическая рекомбинация (также V(D)J-рекомбинация, рис. 2). Она заключается в перетасовке участков генов, кодирующих гипервариабельные участки α и β цепей Т-клеточного рецептора (TCR). С помощью TCR Т-клетки распознают «свой» антиген, к которому они специфичны, в составе главного комплекса гистосовместимости (MHC) антиген-презентирующих клеток (рис. 3). Благодаря этому процессу создаётся гигантское разнообразие TCR — около 6 × 10 5 возможных вариантов на каждые 10 6 Т-клеток [2]. В силу такой огромной вариабельности Т-клеточных рецепторов существует высокая вероятность того, что при проникновении в организм какого-либо чужеродного агента найдётся Т-клетка, TCR которой окажется специфичным именно ему. Соматическая рекомбинация происходит в кортикальной части тимуса, из неё клетки мигрируют в медуллярную часть и претерпевают негативный отбор: в экземплярах, реагирующих на собственные антигены, экспрессируемые организмом, запускается апоптоз.

    Рисунок 2. Соматическая рекомбинация на примере β цепи TCR. Исходная последовательность в гене, кодирующем β цепь TCR содержит V (variable), D (diversity), J (Joining) и C (constant) сегменты. Сначала один из двух D-сегментов соединятеся с одним из 13 J-сегментов. Получившийся DJ-сегмент присоединяется к одному из 50 V-сегментов. Сегменты выбираются случайным образом, и механизм их сшивки также предполагает случайное варьирование количества пар оснований, это обеспечивает разнообразие TCR. Аналогичный процесс происходит c последовательностью, кодирующей α-цепь только без D-сегмента. Рисунок с сайта Slideshare.

    Рисунок 3. Взаимодействие TCR и антиген-презентирующей клетки. а — Т-клетка (фиолетовая) взаимодействует с антиген-презентирующей клеткой (APC, синяя). б — APC презентирует антиген в составе MHC. Гетеродимер TCR состоит из α и β цепей, охватывающих MHC с антигеном. С антигеном главным образом взаимодействуют области CDR3 — это домены, отвечающие за специфичность TCR к данному антигену. Рисунок с сайта Genomemedicine.

    После наступления пубертатного периода производство тимусом наивных Т-клеток резко снижается и на протяжении всей взрослой жизни человека активность этого органа остаётся на самом базальном уровне. Чем это грозит? Созданное за такой короткий период огромное разнообразие TCR действительно обеспечивает эффективный иммунный ответ на большинство потенциальных угроз. Но это разнообразие остаётся константным только некоторое время.

    Мы теряем наших бойцов!

    Многие современные исследования в области иммунологии посвящены усовершенствованию подходов к вакцинации пожилых людей. Почему для людей преклонного возраста вакцинация практически неэффективна? Наивные Т-клетки стареют вместе с человеком, за всю жизнь они проходят множество делений, в результате которых неизбежно «портится» ДНК, клетки начинают хуже выполнять свои функции. Клетки памяти, произошедшие от стареющих наивных Т-клеток, при повторной встрече с антигеном секретируют скудный спектр цитокинов, их способность к пролиферации снижена [3]. Появление функциональных дефектов в пуле наивных Т-клеток с возрастом не вызывает удивления, но какой несправедливостью было бы уменьшение по мере старения человека разнообразия ТCR, созданного в результате блестящего тактического хода нашего организма ещё в детстве, мощнейшего оружия иммунной системы. Так и есть, жизнь несправедлива!

    По результатам последних исследований [2], доля наивных Т-клеток как в CD4 + (Т-хелперы) так и в CD8 + (Т-киллеры) субпопуляциях периферической крови человека линейно уменьшается с возрастом. В детстве она составляет 50–80% от всего Т-клеточного пула и уменьшается на 0,75% каждый год, к 70 годам она составляет одну четверть первоначального изобилия. Авторы исследования [2] создали новый подход к использованию технологии секвенирования нового поколения компании Illumina для получения наиболее точных индивидуальных профилей репертуара TCR у людей различных возрастных групп. Было показано, что разнообразие TCR в периферической крови человека коррелирует с процентным содержанием в ней наивных Т-клеток и почти линейно уменьшается с возрастом — примерно на 5 × 10 3 вариантов TCR в год. Наивные Т-клетки сосуществуют в крови с Т-клетками памяти, клоны которых образуются в результате пролиферации наивных Т-клеток, повстречавших «свой» антиген. Размножившиеся клоны с каждым годом занимают всё большую долю доступного для пролиферации пространства в крови, это отражается на численности наивных Т-клеток, так как общее количество Т-клеток в крови человека относительно стабильно.

    Читайте также:  Паховая лимфаденопатия у мужчин и женщин: что это такое, лечение

    * — Но не стоит забывать, что кроме популяций в периферической крови, у человека есть гораздо более мощная локальная армия Т-лимфоцитов «на местах»: «Т-лимфоциты: путешественники и домоседы» [4]. — Ред.

    Общее разнообразие TCR определяется количеством редких клонов в пуле Т-клеток, поэтому отсутствие возрастных изменений в разнообразии наиболее многочисленных Т-клеточных клонов указывает на то, что клоны наивных Т-клеток теряются с возрастом. Это связано с тем, что клоны наивных Т-клеток обычно малочисленны, поэтому вероятность того, что ни одна клетка данного клона не сможет поделиться или погибнет в результате каких-то случайных событий гораздо выше, чем для клонов с большим числом клеток.

    Старики с высоким разнообразием TCR

    Исследователи [2] сравнивали Т-клеточные профили периферической крови людей из четырех возрастных групп. Удивительным оказалось то, что люди в возрасте 71–90 лет обладали большим разнообразием TCR и большим процентным содержанием наивных Т-клеток в пуле CD4 + , чем люди возрастной категории 61–66 лет. Возможным объяснением такого отклонения от линейной зависимости стало предположение о восстановлении утраченных функций тимуса вследствие прекращения выработки половых гормонов в пожилом возрасте. Считается, что наиболее заметный спад активности тимуса происходит во время пубертатного периода, когда организм резко начинает вырабатывать большие количества половых гормонов. Вероятно, это связано с перераспределением ресурсов: приоритет в этом возрасте отдаётся развитию половой системы, а процесс созревания наивных Т-клеток в тимусе довольно энергозатратен. Смысл столь ранней инволюции органа может заключаться и в том, что в юном возрасте тимус состоит из молодых тканей, в структуре которых ещё нет дефектов, повышающих вероятность проникновения чужеродных агентов внутрь органа и использование их клетками тимуса для презентации созревающим наивным Т-клеткам как собственных антигенов, экспрессируемых организмом [5].

    Другое объяснение явления увеличения разнообразия TCR после 70 лет заключается в том, что люди этой возрастной группы уже перешагнули определённый возрастной порог, пройдя в некотором смысле проверку на прочность — уникальный набор физиологических параметров, включая особенности иммунной системы, сделал их наиболее приспособленными среди всех особей популяции в данных условиях. Из этого можно заключить, что повышенное содержание наивных Т-клеток в субпопуляции CD4 + периферической крови человека коррелирует с долгожительством. Увеличение доли наивных Т-клеток в пуле CD4+, а значит и увеличение разнообразия TCR обеспечивает лучшую иммунорегуляторную функцию, что снижает общее воспаление, усиливающееся по мере старения организма из-за активации аутоиммунных процессов, увеличивает эффективность распознавания раковых клеток и обеспечивает более сбалансированный иммунный ответ [2].

    Долгая, но бездетная жизнь

    Рисунок 4. Придворные евнухи в Китае. Некоторые евнухи жили более ста лет. Рисунок с сайта Lacasamundo.

    Исследование о придворных евнухах династии Чозунь в Корее 2012 года [6] показало, что продолжительность жизни евнухов составляла на 15–20 лет больше, чем продолжительность жизни мужчин с нормальной репродуктивной функцией, живущих в тех же условиях (рис. 4). Возможно, их продолжительность жизни увеличивалась именно благодаря отсутствию инволюции тимуса под влиянием половых гомонов, а следовательно благодаря большему разнообразию TCR наивных Т-клеток. В пользу этой гипотезы можно привести данные о том, что у женщин производство тимусом наивных Т-клеток происходит более эффективно, чем у мужчин, и уменьшение их содержания в периферической крови у женщин выражено в меньшей степени, чем у мужской части населения [7]. Возможно, лучшая работа иммунной системы у женщин связана с тем, что во время беременности иммунитет женщины необходимо «обуздать», сделав его толерантным к фактически чужеродному телу — плоду, что требует участия сложных регуляторных путей. Высокая точность регуляции иммунного ответа очень важна, так как ошибка приведёт к потере потомства. К этим рассуждениям можно прибавить и тот факт, что у женщин с наступлением менопаузы яичники перестают вырабатывать эстрогены, а у мужчин выработка половых гормонов не прекращается. Это объясняет большую продолжительность жизни у женщин, чем у мужчин, характерную для любых национальностей. В Европе и США женщины живут дольше мужчин на 4,5–5 лет, в России — на 13 [6].

    Мальчик, которому сделают орхеэктомию (удаление яичек), может быть, и получит дополнительные 10–15 лет жизни, вместе с тем лишившись возможности иметь детей и получив набор других не совсем приятных последствий. Существуют менее радикальные решения, основанные на приёме определённых препаратов, способствующих восстановлению функции тимуса. Одно из таких веществ — грелин, этот гормон вырабатывается слизистой оболочкой желудка и вызывает чувство голода, действуя на центры гипоталамуса. Оказалось, что грелин участвует в Т-клеточном сигналлинге, способен снижать связанное с возрастными изменениями воспаление, способствует восстановлению структуры тимуса и стимуляции его функций. Ряд цитокинов и факторов роста (интерлейкины 7 и 22, фактор роста кератиноцитов) являются потенциальными кандидатами для решения проблемы восстановления функции тимуса у взрослых людей. Интерлейкины обеспечивают дифференцировку и выживание тимоцитов. Фактор роста кератиноцитов необходим для пролиферации и дифференцировки функциональных тканей тимуса, его использование вызывает пролиферацию тимоцитов и увеличивает размеры органа. Возможно также использование веществ, блокирующих выработку стероидных гормонов, таких как аналоги гонадотропин-релизинг гормона, например, люпрона. Люпрон действует на гипофиз, блокируя рецепторы к гонадотропин-релизинг гормону, из-за чего уменьшается выработка лютеинизирующего и фолликуло-стимулирующего гормонов, что ведёт к снижению продукции эстрогена и тестостерона. И всё же, все вышеперечисленные вещества имеют неоднозначное воздействие на организм, и пока ещё нет данных о долгосрочных последствиях их приёма, поэтому их назначают только в случае восстановления после химиотерапии или при ВИЧ-инфекции, когда стимуляция работы тимуса необходима для реконституции иммунной системы [1].

    Читайте также:  Лимфофолликулярная гиперплазия слизистой желудка и подвздошной кишки

    Хранение наивных Т-клеток — полезная инвестиция в будущее

    Есть ли иной способ продлить мужскую жизнь? Авторов статьи [2] посетила смелая идея решения этой проблемы. Кроме того, что редко встречающиеся клоны наивных Т-клеток в результате случайных событий теряются с возрастом, они, как и все клетки организма, могут поделиться лишь ограниченное количество раз (примерно 50 — лимит Хейфлика), что обусловлено укорочением теломерных участков хромосом после каждой репликации ядерной ДНК, а делятся наивные Т-клетки раз в 1–2 года. Значит примерно к 70 годам основная часть Т-клеток выйдет из строя. Решение есть — можно запасать наивные Т-клетки! У молодых людей в возрасте до 15–20 лет, когда процессы формирования основного пула наивных Т-клеток уже заканчиваются, нужно брать образцы крови в таком объёме, чтобы количества наивных Т-клеток в них хватило для полного восстановления их пула уже в пожилом возрасте, и заморозить. Очень важно, чтобы забор произошёл именно в этот промежуток времени. Если брать кровь у более взрослых людей, количества циркулирующих наивных Т-клеток просто не хватит для полной реставрации их пула в будущем. Конечно же, такой подход будет эффективен и для женского пола. Эти образцы крови будут не только средством продления жизни, но ещё и подстраховкой в случае аутоиммунных заболеваний или рака, они помогут восстановить иммунную систему после химиотерапии. Создание подобных банков с замороженными образцами крови стало бы ключевым событием в становлении абсолютно новых подходов к лечению заболеваний иммунной системы. Например, СПИД можно было бы вылечить введением в здоровые размороженные Т-клетки заразившегося СПИДом мутации по гену мембранного рецептора CCR5 (CD195), люди с такой мутацией обладают природной резистентностью к ВИЧ [8], и их пересадкой больному, предварительно прошедшему курс химиотерапии.

    Итоги

    Как бы молодо не выглядел человек, параметры его иммунной системы будут объективно отражать возраст. Такие параметры как количество наивных Т-клеток и разнообразие TCR практически линейно снижаются по мере старения. Если вы являетесь счастливым обладателем повышенного разнообразия TCR, можете надеяться на несколько бонусных лет жизни. В будущем человечество ожидают новые дерзкие подходы к увеличению продолжительности жизни с использованием собственных наивных Т-лимфоцитов, собранных и замороженных много лет назад.

    Тимус – что это? Роль тимуса на первому году жизни ребенка

    Консультация маммолога и УЗИ – 3500 рублей!
    • Медцентр на Коломенской
    Консультацию невролога и массаж скидкой
    • Медцентр на Коломенской
    Консультация гастроэнтеролога со скидкой
    • Медцентр на Коломенской
    Первичная консультация педиатра со скидкой
    • Медцентр на Коломенской
    Консультация педиатра со скидкой 20%
    • Медцентр на Коломенской

    Тимус (вилочковая железа) – важный орган иммунной системы детей. Он расположен в верхнем отделе грудной клетки и состоит из двух долей, соединяющихся в передней части трахеи. Железа растет до наступления половой зрелости, достигая массы 30–40 грамм, затем постепенно уменьшается (обратное развитие).

    Она играет доминирующую роль в иммунной, эндокринной системе. Тимус продуцирует тимозин, тимопоэтин, стимулирующие выработку антител, а также производит Т-лимфоциты – белые клетки крови, уничтожающие аномальные клетки с чужеродными антигенами. Другая функция вилочковой железы – предотвращение патологического роста клеток и предупреждение рака. Следует отметить, что тимус играет ведущую роль в иммунитете ребенка до трех лет.

    Роль тимуса в жизни ребёнка

    До рождения и в детстве тимус ответственен за производство плюс созревание Т-лимфоцитов, защищающих организм от определенных угроз, включая вирусы, бактерии. Тимус является крупнейшим лимфоидным органом у новорожденных, так как активнее других тканей продуцирует лимфоциты. Железа выступает «первой скрипкой» в развитии и улучшении иммунной системы ребенка.

    Тимус производит и секретирует тимозин – гормон, необходимый для выработки Т-клеток. После «созревания» в железе они поступают в кровь и мигрируют в лимфоузлы и селезенку, где помогают иммунной системе бороться с болезнью.

    В некоторых случаях функции вилочковой железы снижены, что ослабляет иммунную систему, увеличивая склонность к инфекциям и аллергии. Ребенок страдает затяжными ОРВИ, патология легко переходит в хроническую. Недостаток Т-лимфоцитов в организме может привести к иммунодефицитным заболеваниям, характеризующимися сильной потливостью, отечностью и/или болезненностью горла, припухлостью лимфатических узлов, депрессией.

    Недоедание и дефицит белка в раннем возрасте обусловливает медленный или ограниченный рост тимуса, «подрывая» тем самым нормальное функционирование лимфоцитов. Вот почему важно сбалансированное питание с достаточным количеством белка.

    Доктора данного направления

    Патология тимуса

    Основные виды патологии тимуса:

    • Аплазия – отсутствие или недоразвитие вилочковой железы
    • Гипо- и дисплазия – недоразвитие тимуса
    • Акцидентальная инволюция – уменьшение вилочковой железы, под влиянием гормонального дисбаланса, стресса, инфекции
    • Атрофия – уменьшение, замещение железистой ткани соединительной, прекращение функционирования
    • Тимомегалия – увеличение массы и объема паренхимы вилочковой железы выше возрастной нормы при сохранении ее нормального строения
    • Гиперплазия – увеличение железистой ткани, с нарушением выработки иммунных клеток и функционирования тимуса.
    • Тимома – опухоль вилочковой железы.
    • Киста тимуса – жидкостное образование вилочковой железы.
    • Патология тимуса (вилочковой железы) может вызывать: развитие ряда иммунодефицитных синдромов, аутоиммунных заболеваний и некоторых эндокринных нарушений.

    Увеличение тимуса у детей

    Отклонение в размере тимуса в большую сторону и снижение его функции обозначают термином «синдром увеличенной вилочковой железы» (СУВЖ) у детей. Проблему увеличенного тимуса чаще рассматривают в свете дифференциальной диагностики с плевритом, перикардитом, опухолями средостения, другими патологиями.

    Ошибочно считают, что увеличенный тимус у детей грудного или раннего возраста является физиологическим состоянием. Особенности протекания инфекционных заболеваний у маленьких пациентов с СУВЖ заставляют классифицировать синдром, как патологию. Дети с СУВЖ имеют большую вероятность развития дисбаланса нейроэндокринной плюс иммунной систем. Поэтому пациенты с выявленным увеличением тимуса требуют полного обследования и диспансерного наблюдения у эндокринолога, иммунолога.

    Читайте также:  Опухоль костного мозга: симптомы и проявление рака, прогноз жизни

    Симптомы заболевания или нарушения развития вилочкой железы

    Для того, что бы вовремя выявить патологию тимуса, родителям стоит обратить внимание на отклонения, имеющие различную степень выраженности, которые могут свидетельствовать о заболевании или нарушении развития вилочковой железы:

    • Частая заболеваемость ребенка простудными заболеваниями.
    • Затяжное течение различных заболеваний, с частыми осложнениями.
    • Увеличение лимфоидной ткани – лимфатических узлов, миндалин, аденоидов, ткани на задней поверхности глотки.
    • Бледность и/или мраморный рисунок на коже ребёнка.
    • Большой вес ребёнка при рождении.
    • Ребёнок быстро теряет и быстро набирает вес.
    • Кашель вне простудного заболевания, который усиливается в положении ребёнка горизонтально.
    • Потливость, субфебрильная температура длительное время вне простудных заболеваний.
    • Гипергидроз, холодные конечности.
    • Видимая венозная сеточка на груди малыша.
    • Цианоз (посинение) носогубного треугольника при нагрузках (плач, бег)
    • Частые срыгивания, икоты, отрыжки
    • Одышка
    • Нарушение сердечного ритма

    При возникновении подозрений на патологию тимуса, врач может назначить дополнительные методы обследования:

    • УЗИ вилочковой железы,
    • КТ,
    • МРТ,
    • рентген,
    • общий анализ крови,
    • иммунограмму,
    • биохимический анализ крови,
    • кровь на гормоны.

    Тимическая недостаточность поддается иммунокорекции, которая индивидуально подбирается врачом аллергологом-иммунологом. Стоит обратить внимание, что своевременная диагностика патологии вилочковой железы особенно актуальна на первом году жизни ребенка, когда ребенку начинают проводить вакцинацию.

    Для получения подробных консультаций о роли тимуса в жизни ребёнка на первом году жизни обращайтесь к педиатрам медицинских центров «Президент-Мед»

    Наивные Т-клетки — ключ к долголетию

    03 декабря 2015

    Наивные Т-клетки — ключ к долголетию

    • 6155
    • 3,6
    • 3
    Автор
    • Анастасия Сукальская
  • Редактор
    • «Био/мол/текст»-2015
    • Иммунология
    • Медицина
    • Старение

    Статья на конкурс «био/мол/текст»: Наивные Т-лимфоциты могут поведать о том, что вы хотели бы скрыть. Впервые было осуществлено секвенирование профиля Т-клеточных рецепторов периферической крови человека. Успехи в развитии технологий секвенирования нового поколения дают возможность проследить за динамикой колебаний численности и разнообразия наивных Т-клеток по мере старения организма. Вместе с этими знаниями появляется ответ на вопрос, почему женщины живут дольше мужчин, и приходит мысль о том, что увеличить продолжительность жизни можно, используя собственные Т-клетки. «Иммунологические часы» несложно обмануть, пойдя на хитрость.

    Обратите внимание!

    Эта работа опубликована в номинации «лучшая статья по иммунологии» конкурса «био/мол/текст»-2015.

    Спонсором номинации «Лучшая статья о механизмах старения и долголетия» является фонд «Наука за продление жизни». Спонсором приза зрительских симпатий выступила фирма Helicon.

    Спонсоры конкурса: Лаборатория биотехнологических исследований 3D Bioprinting Solutions и Студия научной графики, анимации и моделирования Visual Science.

    Всегда ли можно дать сорокалетнему мужчине его сорок? А пятидесятилетнему? А скольким тридцатилетним женщинам вы бы не дали двадцати? Определять возраст человека по внешней составляющей не самая лёгкая задача. Однако, людям, перешагнувшим определённый порог, различный для мужчин и женщин, когда репродуктивная функция начинает стремительно угасать, становится сложнее скрывать свой возраст.

    Для внутренних процессов человеческого организма характерны совершенно иные темпы изменений. «Возрастной порог» нашей иммунной системы расположен гораздо ближе к детству, чем к старости. Уже с первого года жизни в тимусе ребёнка начинают происходить драматические изменения: функциональная ткань органа заменяется на соединительную, уменьшаясь каждый год на 3% до 35–45 лет, а после 45 — на 1% (рис. 1). В 70 лет соединительная ткань занимает 90% тимуса [1]. Наиболее активно тимус функционирует в пренатальный период и до наступления половой зрелости. За это время происходит наработка максимальных возможностей Т-клеточного иммунитета, что будет во многом определять эффективность иммунного ответа человека на протяжении всей его жизни.

    Рисунок 1. Сравнение размеров тимуса у новорождённого (а) и взрослого (б). К 50 годам тимус уменьшается в 5-7 раз по сравнению с первоначальным размером. Рисунок с сайта my.bpcc.edu.

    Тимус — военная база иммунной системы

    В тимусе иммунная система обучает своих «солдат». Предшественники Т-лимфоцитов размножаются в костном мозге и с кровью попадают в тимус. В нём происходит ключевое событие в жизни Т-клеток, определяющее их специфичность к антигену, с которым они никогда ещё не встречались — соматическая рекомбинация (также V(D)J-рекомбинация, рис. 2). Она заключается в перетасовке участков генов, кодирующих гипервариабельные участки α и β цепей Т-клеточного рецептора (TCR). С помощью TCR Т-клетки распознают «свой» антиген, к которому они специфичны, в составе главного комплекса гистосовместимости (MHC) антиген-презентирующих клеток (рис. 3). Благодаря этому процессу создаётся гигантское разнообразие TCR — около 6 × 10 5 возможных вариантов на каждые 10 6 Т-клеток [2]. В силу такой огромной вариабельности Т-клеточных рецепторов существует высокая вероятность того, что при проникновении в организм какого-либо чужеродного агента найдётся Т-клетка, TCR которой окажется специфичным именно ему. Соматическая рекомбинация происходит в кортикальной части тимуса, из неё клетки мигрируют в медуллярную часть и претерпевают негативный отбор: в экземплярах, реагирующих на собственные антигены, экспрессируемые организмом, запускается апоптоз.

    Рисунок 2. Соматическая рекомбинация на примере β цепи TCR. Исходная последовательность в гене, кодирующем β цепь TCR содержит V (variable), D (diversity), J (Joining) и C (constant) сегменты. Сначала один из двух D-сегментов соединятеся с одним из 13 J-сегментов. Получившийся DJ-сегмент присоединяется к одному из 50 V-сегментов. Сегменты выбираются случайным образом, и механизм их сшивки также предполагает случайное варьирование количества пар оснований, это обеспечивает разнообразие TCR. Аналогичный процесс происходит c последовательностью, кодирующей α-цепь только без D-сегмента. Рисунок с сайта Slideshare.

    Рисунок 3. Взаимодействие TCR и антиген-презентирующей клетки. а — Т-клетка (фиолетовая) взаимодействует с антиген-презентирующей клеткой (APC, синяя). б — APC презентирует антиген в составе MHC. Гетеродимер TCR состоит из α и β цепей, охватывающих MHC с антигеном. С антигеном главным образом взаимодействуют области CDR3 — это домены, отвечающие за специфичность TCR к данному антигену. Рисунок с сайта Genomemedicine.

    После наступления пубертатного периода производство тимусом наивных Т-клеток резко снижается и на протяжении всей взрослой жизни человека активность этого органа остаётся на самом базальном уровне. Чем это грозит? Созданное за такой короткий период огромное разнообразие TCR действительно обеспечивает эффективный иммунный ответ на большинство потенциальных угроз. Но это разнообразие остаётся константным только некоторое время.

    Читайте также:  УЗИ лимфоузлов шеи и в подмышке: что показывает и как проводится

    Мы теряем наших бойцов!

    Многие современные исследования в области иммунологии посвящены усовершенствованию подходов к вакцинации пожилых людей. Почему для людей преклонного возраста вакцинация практически неэффективна? Наивные Т-клетки стареют вместе с человеком, за всю жизнь они проходят множество делений, в результате которых неизбежно «портится» ДНК, клетки начинают хуже выполнять свои функции. Клетки памяти, произошедшие от стареющих наивных Т-клеток, при повторной встрече с антигеном секретируют скудный спектр цитокинов, их способность к пролиферации снижена [3]. Появление функциональных дефектов в пуле наивных Т-клеток с возрастом не вызывает удивления, но какой несправедливостью было бы уменьшение по мере старения человека разнообразия ТCR, созданного в результате блестящего тактического хода нашего организма ещё в детстве, мощнейшего оружия иммунной системы. Так и есть, жизнь несправедлива!

    По результатам последних исследований [2], доля наивных Т-клеток как в CD4 + (Т-хелперы) так и в CD8 + (Т-киллеры) субпопуляциях периферической крови человека линейно уменьшается с возрастом. В детстве она составляет 50–80% от всего Т-клеточного пула и уменьшается на 0,75% каждый год, к 70 годам она составляет одну четверть первоначального изобилия. Авторы исследования [2] создали новый подход к использованию технологии секвенирования нового поколения компании Illumina для получения наиболее точных индивидуальных профилей репертуара TCR у людей различных возрастных групп. Было показано, что разнообразие TCR в периферической крови человека коррелирует с процентным содержанием в ней наивных Т-клеток и почти линейно уменьшается с возрастом — примерно на 5 × 10 3 вариантов TCR в год. Наивные Т-клетки сосуществуют в крови с Т-клетками памяти, клоны которых образуются в результате пролиферации наивных Т-клеток, повстречавших «свой» антиген. Размножившиеся клоны с каждым годом занимают всё большую долю доступного для пролиферации пространства в крови, это отражается на численности наивных Т-клеток, так как общее количество Т-клеток в крови человека относительно стабильно.

    * — Но не стоит забывать, что кроме популяций в периферической крови, у человека есть гораздо более мощная локальная армия Т-лимфоцитов «на местах»: «Т-лимфоциты: путешественники и домоседы» [4]. — Ред.

    Общее разнообразие TCR определяется количеством редких клонов в пуле Т-клеток, поэтому отсутствие возрастных изменений в разнообразии наиболее многочисленных Т-клеточных клонов указывает на то, что клоны наивных Т-клеток теряются с возрастом. Это связано с тем, что клоны наивных Т-клеток обычно малочисленны, поэтому вероятность того, что ни одна клетка данного клона не сможет поделиться или погибнет в результате каких-то случайных событий гораздо выше, чем для клонов с большим числом клеток.

    Старики с высоким разнообразием TCR

    Исследователи [2] сравнивали Т-клеточные профили периферической крови людей из четырех возрастных групп. Удивительным оказалось то, что люди в возрасте 71–90 лет обладали большим разнообразием TCR и большим процентным содержанием наивных Т-клеток в пуле CD4 + , чем люди возрастной категории 61–66 лет. Возможным объяснением такого отклонения от линейной зависимости стало предположение о восстановлении утраченных функций тимуса вследствие прекращения выработки половых гормонов в пожилом возрасте. Считается, что наиболее заметный спад активности тимуса происходит во время пубертатного периода, когда организм резко начинает вырабатывать большие количества половых гормонов. Вероятно, это связано с перераспределением ресурсов: приоритет в этом возрасте отдаётся развитию половой системы, а процесс созревания наивных Т-клеток в тимусе довольно энергозатратен. Смысл столь ранней инволюции органа может заключаться и в том, что в юном возрасте тимус состоит из молодых тканей, в структуре которых ещё нет дефектов, повышающих вероятность проникновения чужеродных агентов внутрь органа и использование их клетками тимуса для презентации созревающим наивным Т-клеткам как собственных антигенов, экспрессируемых организмом [5].

    Другое объяснение явления увеличения разнообразия TCR после 70 лет заключается в том, что люди этой возрастной группы уже перешагнули определённый возрастной порог, пройдя в некотором смысле проверку на прочность — уникальный набор физиологических параметров, включая особенности иммунной системы, сделал их наиболее приспособленными среди всех особей популяции в данных условиях. Из этого можно заключить, что повышенное содержание наивных Т-клеток в субпопуляции CD4 + периферической крови человека коррелирует с долгожительством. Увеличение доли наивных Т-клеток в пуле CD4+, а значит и увеличение разнообразия TCR обеспечивает лучшую иммунорегуляторную функцию, что снижает общее воспаление, усиливающееся по мере старения организма из-за активации аутоиммунных процессов, увеличивает эффективность распознавания раковых клеток и обеспечивает более сбалансированный иммунный ответ [2].

    Долгая, но бездетная жизнь

    Рисунок 4. Придворные евнухи в Китае. Некоторые евнухи жили более ста лет. Рисунок с сайта Lacasamundo.

    Исследование о придворных евнухах династии Чозунь в Корее 2012 года [6] показало, что продолжительность жизни евнухов составляла на 15–20 лет больше, чем продолжительность жизни мужчин с нормальной репродуктивной функцией, живущих в тех же условиях (рис. 4). Возможно, их продолжительность жизни увеличивалась именно благодаря отсутствию инволюции тимуса под влиянием половых гомонов, а следовательно благодаря большему разнообразию TCR наивных Т-клеток. В пользу этой гипотезы можно привести данные о том, что у женщин производство тимусом наивных Т-клеток происходит более эффективно, чем у мужчин, и уменьшение их содержания в периферической крови у женщин выражено в меньшей степени, чем у мужской части населения [7]. Возможно, лучшая работа иммунной системы у женщин связана с тем, что во время беременности иммунитет женщины необходимо «обуздать», сделав его толерантным к фактически чужеродному телу — плоду, что требует участия сложных регуляторных путей. Высокая точность регуляции иммунного ответа очень важна, так как ошибка приведёт к потере потомства. К этим рассуждениям можно прибавить и тот факт, что у женщин с наступлением менопаузы яичники перестают вырабатывать эстрогены, а у мужчин выработка половых гормонов не прекращается. Это объясняет большую продолжительность жизни у женщин, чем у мужчин, характерную для любых национальностей. В Европе и США женщины живут дольше мужчин на 4,5–5 лет, в России — на 13 [6].

    Читайте также:  Полидекса при аденоидах у детей: как использовать спрей с фенилэфрином после удаления аденоидов

    Мальчик, которому сделают орхеэктомию (удаление яичек), может быть, и получит дополнительные 10–15 лет жизни, вместе с тем лишившись возможности иметь детей и получив набор других не совсем приятных последствий. Существуют менее радикальные решения, основанные на приёме определённых препаратов, способствующих восстановлению функции тимуса. Одно из таких веществ — грелин, этот гормон вырабатывается слизистой оболочкой желудка и вызывает чувство голода, действуя на центры гипоталамуса. Оказалось, что грелин участвует в Т-клеточном сигналлинге, способен снижать связанное с возрастными изменениями воспаление, способствует восстановлению структуры тимуса и стимуляции его функций. Ряд цитокинов и факторов роста (интерлейкины 7 и 22, фактор роста кератиноцитов) являются потенциальными кандидатами для решения проблемы восстановления функции тимуса у взрослых людей. Интерлейкины обеспечивают дифференцировку и выживание тимоцитов. Фактор роста кератиноцитов необходим для пролиферации и дифференцировки функциональных тканей тимуса, его использование вызывает пролиферацию тимоцитов и увеличивает размеры органа. Возможно также использование веществ, блокирующих выработку стероидных гормонов, таких как аналоги гонадотропин-релизинг гормона, например, люпрона. Люпрон действует на гипофиз, блокируя рецепторы к гонадотропин-релизинг гормону, из-за чего уменьшается выработка лютеинизирующего и фолликуло-стимулирующего гормонов, что ведёт к снижению продукции эстрогена и тестостерона. И всё же, все вышеперечисленные вещества имеют неоднозначное воздействие на организм, и пока ещё нет данных о долгосрочных последствиях их приёма, поэтому их назначают только в случае восстановления после химиотерапии или при ВИЧ-инфекции, когда стимуляция работы тимуса необходима для реконституции иммунной системы [1].

    Хранение наивных Т-клеток — полезная инвестиция в будущее

    Есть ли иной способ продлить мужскую жизнь? Авторов статьи [2] посетила смелая идея решения этой проблемы. Кроме того, что редко встречающиеся клоны наивных Т-клеток в результате случайных событий теряются с возрастом, они, как и все клетки организма, могут поделиться лишь ограниченное количество раз (примерно 50 — лимит Хейфлика), что обусловлено укорочением теломерных участков хромосом после каждой репликации ядерной ДНК, а делятся наивные Т-клетки раз в 1–2 года. Значит примерно к 70 годам основная часть Т-клеток выйдет из строя. Решение есть — можно запасать наивные Т-клетки! У молодых людей в возрасте до 15–20 лет, когда процессы формирования основного пула наивных Т-клеток уже заканчиваются, нужно брать образцы крови в таком объёме, чтобы количества наивных Т-клеток в них хватило для полного восстановления их пула уже в пожилом возрасте, и заморозить. Очень важно, чтобы забор произошёл именно в этот промежуток времени. Если брать кровь у более взрослых людей, количества циркулирующих наивных Т-клеток просто не хватит для полной реставрации их пула в будущем. Конечно же, такой подход будет эффективен и для женского пола. Эти образцы крови будут не только средством продления жизни, но ещё и подстраховкой в случае аутоиммунных заболеваний или рака, они помогут восстановить иммунную систему после химиотерапии. Создание подобных банков с замороженными образцами крови стало бы ключевым событием в становлении абсолютно новых подходов к лечению заболеваний иммунной системы. Например, СПИД можно было бы вылечить введением в здоровые размороженные Т-клетки заразившегося СПИДом мутации по гену мембранного рецептора CCR5 (CD195), люди с такой мутацией обладают природной резистентностью к ВИЧ [8], и их пересадкой больному, предварительно прошедшему курс химиотерапии.

    Итоги

    Как бы молодо не выглядел человек, параметры его иммунной системы будут объективно отражать возраст. Такие параметры как количество наивных Т-клеток и разнообразие TCR практически линейно снижаются по мере старения. Если вы являетесь счастливым обладателем повышенного разнообразия TCR, можете надеяться на несколько бонусных лет жизни. В будущем человечество ожидают новые дерзкие подходы к увеличению продолжительности жизни с использованием собственных наивных Т-лимфоцитов, собранных и замороженных много лет назад.

  • Рейтинг
    ( Пока оценок нет )
    Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
    Добавить комментарий

    ;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: